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内爆癌细胞!跨越百年的“魔法炸弹”抗体偶联药物,真不愧是抗体
发布日期:2019-11-07 16:41:35

 

在医学史上,总是有伟人超越时代。他们神奇的脑电波可能足以指导几十年甚至几百年后的治疗突破和药物开发。

例如,1908年诺贝尔奖得主保罗·埃利希(paul ehrlich),他可以从不同细胞染料染色的差异想到用化学物质杀死病原体,这是癌症化疗最早的理论基础。第一种化疗药物出现在40多年后,比他那个时代早了几倍。

埃利希绝对是一个伟大的神,纯洁的24k

(照片来源:维基百科)

因此,埃利希被后人称为“化疗之父”,但他的先进理念不仅仅是这个。

著名的“神奇子弹”理论也是由埃利希提出的,他认为只能杀死病原体而不影响正常组织和细胞的药物可以根据病原体[1]的特殊结构特征来发现和开发。这一理论是关于当今盛行的抗癌靶向药物。

说到靶向药物,知道这一行业的人自然会想到单克隆抗体,而“抗体”一词也首次出现在埃利希于1891年发表的一篇论文中,这并不奇怪?伟大的上帝的大脑是强大的。

埃利希认为,如果化疗药物与抗体相联系,治疗的选择性和效果可以得到改善。等等,这听起来熟悉吗?抗体、化疗、连接-最初抗体-药物结合物(adc)也是你父亲最早想到的。

如果道路简单,抗体偶联药物的组成就不那么神秘了。

(照片来源:igem.org)

然而,在埃利希提出理论基础整整一百年后,第一种抗体偶联药物姗姗来迟,这确实值得等待。这个经过长时间调用而产生的adc有什么魔力?

“1 1 1”,癌细胞的精确死亡证明

智慧很简单,但不简单。至少抗体偶联药物的组成没有那么复杂:细胞毒性药物通过化学连接与靶向癌细胞表面特定位点的单克隆抗体偶联,制成具有强选择性的魔弹。

很明显,抗体偶联药物的给药不仅比普通化疗更准确,而且抗体还能与靶结合,使药物直接被癌细胞吞噬并“吃掉”到细胞中。化疗药物如果用于内部爆破肯定会更致命。对于癌细胞来说,就像东风快车来到你的门前。

吞进癌细胞的化疗药物就像特洛伊木马的埋伏。杀死癌细胞后,它们可能有多余的能力冲出去继续杀死周围的癌细胞。这种旁观者杀伤效应也是抗体偶联药物的有效机制之一。

在这个过程中,抗体在携带药物后没有开始吃爆米花和看戏剧。如果所选择的单克隆抗体本身具有良好的抗癌效果,例如曲妥珠单抗的成功案例,则细胞毒性药物和单克隆抗体可以一起杀死癌细胞[2]。

事实上,具体来说,抗体偶联药物具有上述四种杀伤机制

(图片来源:免疫学的最新观点)

单从理论上看,抗体偶联药物可以达到“比化疗更精确,比靶向更强”,在降低副作用的同时取得疗效的进步。然而,在理论转化为现实的过程中,抗体偶联药物的设计和制备面临许多技术难题。

例如,我们如何确保抗体携带的药物在进入人体血液循环后保持稳定,并且在遇到癌细胞之前不会释放出来?如果这种药物不稳定,并且提前脱落,那么它将一路有害。这就对药物与抗体的偶联技术提出了很高的要求。

单克隆抗体和细胞毒性药物的选择背后也有很多知识。单克隆抗体应该是选择性的,而化疗药物应该具有很强的致死性和稳定性。它们在结构上也可以有化学耦合的基础。找到合适的伴侣需要一个好的选择。你可以嫁给任何你想要的男人,但是你不能嫁给他。

理论效果的实现需要高水平的药物设计。

(照片来源:国家癌症研究所杂志)

在高标准和严格要求下设计的Adc能够真正体现价值。2000年获得批准的第一种抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin因技术问题、疗效不足和副作用大而面临退市的尴尬。

吉姆单克隆抗体/酶的挫折实际上是抗体偶联药物在过去100年发展历史的缩影。

让我,让我看看,让我征服

事实上,科学家没有能力挥舞魔杖凭空变出东西。甚至哈利·波特也必须诚实地为魔药课准备原材料。如果抗体偶联药物要出现在江湖上,就要等到抗体和药物准备好了。

因此,保罗·埃利希提出的“药物连接抗体”的概念已经被忽视了半个世纪。直到1957年,法国免疫学家乔治·马泰才进行了第一次实验尝试。他把甲氨蝶呤和免疫球蛋白联系起来治疗白血病[3]。

然而,初步探索的结果很难从实验室转变为临床。实验室使用的免疫球蛋白是动物源性的,所以它不能直接应用于人类,是吗?此外,还有纯化和制备的问题。因此,georges mathé的探索并没有持续很长时间,随后其他科学家的研究也受到了阻碍。

我一直觉得各种抗体和免疫球蛋白都有独特的美感。

(图片来源:维基百科)

幸运的是,这种停滞并不长。1975年,单克隆抗体技术诞生,十年后,人源化抗体技术诞生,解决了抗体的制备和纯化问题。已经发现了her2等靶向治疗位点,这使得“寻找病原体的特定结构”成为现实。

随着抗体技术的进步,偶联也在发展,特别是细胞生物学中对胞吞作用和溶酶体的理解,这使得偶联的效率和稳定性超过了乔治·马泰拉(georges mathé era)的简单化学反应的效果,也使得癌细胞吞下化疗药物和“自毁”成为可能。

这一系列条件已经成熟,允许抗体偶联药物的开发在20世纪90年代起飞。虽然美国食品和药物管理局加快了上市的审批,但用于治疗急性髓细胞白血病的吉姆单克隆抗体/核酶已退出市场,但这盆冷水并没有完全扑灭抗体偶联药物的火焰。

2011年,批准将brentuximab vedotin列入名单标志着以偶联技术进步为特征的第二代抗体偶联药物的成熟,而2013年批准曲妥珠单抗emtansine/t-dm1是抗体偶联药物对抗实体癌挑战的开始。

这张照片是t-dm1的真面目

(来源:罗氏)

那么今天抗体偶联药物取得了哪些新突破?

不仅要做好事,还要问未来。

包括2017年重新安装的吉姆单克隆抗体/ozyme,fda已经正式批准了5种抗体偶联药物,将第三代老年人、中年人和年轻人聚集在一起。一般认为,本妥昔单抗和t-dm1后的新药可归类为第三代抗体偶联药物。

然而,五种药物中有四种是针对血液系统癌症的,只有t-dm1可用于治疗实体肿瘤。从药物的名称来看,我们可以看到t-dm1是从传说中的曲妥珠单抗修饰而来的,因此her2乳腺癌的治疗也是首先被探索的。

转移性患者二线治疗成功后,t-dm1转向辅助治疗战场,帮助老大哥曲妥珠单抗(Big Brother Tretuzumab)解决一个临床难题:针对her2的新辅助治疗后,残留肿瘤患者仍然存在。这些病人术后5年内癌症复发的风险相当高。

凯瑟琳试验结果表明,t-dm1的使用使这些患者实现了88%的3年无创疾病存活率,比单独使用曲妥珠单抗的复发风险低50%。只有当曲妥珠单抗在辅助治疗中与化疗进行比较时,这种突破性的增加才是相同的,[4-5]。

此外,随着抗体偶联药物使用经验的增加,意想不到的幸福接踵而至。以t-dm1为例,它可以杀死癌细胞,同时有效激活T-细胞介导的抗肿瘤免疫反应,从而为其与免疫疗法[6]联合使用提供证据,相关的早期临床试验已经开始。

在her2乳腺癌中,免疫治疗结合靶向药物的前景确实值得期待。

(照片来源:哈佛大学)

毕竟,pd-1/l1抑制剂不都是单克隆抗体吗?向它们添加细胞毒性药物弹头会进一步提高[7号的治疗效果吗?免疫与化疗相结合有许多成功的经验。据说英国科学家设计了一种新的pd-1抗体,专门用于开发抗体偶联药物。

除了癌症,抗体偶联药物还有许多可能性,例如治疗风湿病和自身免疫性疾病。基于新出现的单克隆抗体药物转化新药也是可行的。首个专门用于类风湿性关节炎治疗的抗体偶联药物已于2019年初进入临床试验阶段。

此外,抗体偶联药物的研究和开发远比已知领域更加未知。现有药物的成功并不意味着疗效和设计得到了优化。例如,偶联技术和抗体选择的升级正以几乎不断变化的速度前进。可以说,每种药物都有自己的特点。

然而,尝试新领域也需要成熟智慧的结晶。技术壁垒并不是为了好玩。在这种时候,有必要看看发挥单克隆抗体的专家。例如,基因泰克公司有两种批准的adc,可以提出单克隆抗体抗生素的adc想法。尽管这仍是一个早期的研究和发展,但这个大脑洞确实很强大。

未来方兴未艾的抗体偶联药物会有多好?最近,站在托洛索单克隆抗体巨头的肩膀上,几个新明星的成就已经在顶级期刊《[8-9》上发表,这真的让奇点蛋糕的胃口大减。未来属于你,大胆前进。

参考:

保罗·埃利希的神奇子弹概念:100年的进步[j】。《自然评论癌症》, 2008,8(6): 473。

[2]比尔勒. m . j .,摩尔. k . n .,槟榔,等.基于抗体-药物缀合物的治疗学:科学现状[.jnci:国家癌症研究所杂志,2019,111(6): 538-549。

3 .沈万昌.抗体-药物偶联物:历史回顾[m]//抗体-药物偶联物。springer,2015: 3-7。

[4]冯敏克威茨,黄春生,马诺·m·s,等.曲妥珠单抗治疗残余浸润性her2阳性乳腺癌[.新英格兰医学杂志,2019,380(7): 617-628。

[5]罗蒙德,佩雷斯,布赖恩特,等.曲妥珠单抗加辅助化疗治疗可手术her2阳性乳腺癌[]。新英格兰医学杂志,2005,353(16): 1673-1684。

6 .米勒p,克鲁扎勒m,汗t,等.曲妥珠单抗emtansine (t-dm1)使her2乳腺癌对ctla-4/pd-1阻断高度敏感,[j]。科学转化医学,2015,7(315): 315ra188-315ra188。

7.martin c, kizlik-masson c, pèlegrin a, et al. antibody-drug conjugates: design and development for therapy and imaging in and beyond cancer, labex mabimprove industrial workshop, july 27–28, 2017, tours, france[c]//mabs. taylor

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